Tras los sucesos que siguieron a la conspiración septembrina en 1828, en su calidad de jefe del Estado Mayor General y comandante general del departamento de Azuay, se levantó en armas contra Bolívar junto con el coronel José María Obando. en momentos en los que se habían iniciado las hostilidades entre Colombia y el gobierno de Perú. A fines de diciembre de 1828, Bolívar se dirigió hacia el sur con motivo de la guerra con Perú y de la rebelión de Obando y López. Allí buscó superar los obstáculos que el alzamiento de estos jefes le colocaban para poder reunirse con el mariscal Antonio José de Sucre y enfrentar la agresión planteada desde el Perú.

Para el efecto, a finales de enero de 1829 expidió un indulto en favor de los comprometidos en el alzamiento y envió comisionados a Obando y a López con propuestas para un convenio, que se concretó en el tratado de Juanambú, firmado el 2 de marzo de 1829. Bolívar explicó a los rebeldes las razones que tuvo para desconocer la Constitución de Cúcuta, después de lo ocurrido en Venezuela con Páez.Bajo el gobierno militar de Rafael Urdaneta, en septiembre de 1830, López y Obando se rebelaron nuevamente. Rápidamente su posición se fortaleció. Luego de dominar el sur, una vez tomado el control de Popayán, López avanzó hasta Tocaima, ante el cual Urdaneta propuso el cese de hostilidades y, después de negociaciones, firmó el Convenio de Apulo, el 28 de abril de 1831.En 1832, en el gobierno de Francisco de Paula Santander, López fue nombrado jefe militar dé Bogotá, y en 1834, gobernador de Cartagena.

Posteriormente ocupó las carteras de Guerra y Marina y fue embajador ante la Santa Sede, secretario de Relaciones Exteriores, consejero de Estado y senador.El 7 de marzo de 1849 fue elegido presidente de la República, con el apoyo de los artesanos y sus Sociedades Democráticas y aprovechando la división de los conservadores. Su gobierno se distinguió por una serie de reformas políticas, económicas y sociales: la abolición de la esclavitud, la ley agraria, la separación de la Iglesia y el Estado, la libertad de prensa y la federalización.La resistencia contra la abolición de la esclavitud, especialmente en el Cauca, provocó una rebelión armada conservadora dirigida por el amo esclavista Julio Arboleda, la cual fue derrotada por López. En el sur los enfrentamientos fueron particularmente violentos, en especial en Cali, donde el conflicto entre los terratenientes y la población municipal alrededor de los ejidos, era explosivo.

La derrota esclavista provocó en el Valle del Cauca un alzamiento de los antiguos esclavos y los campesinos, que aprovecharon para echar abajo las cercas de las haciendas y azotar a sus antiguos amos. El escándalo que esto provocó en la prensa y los medios políticos fue contestado por López, quien afirmó que se trataba de retozos democráticos.Durante su administración se dio vía libre al proceso de disolución de los Resguardos Indígenas, todas las prohibiciones para la venta de los resguardos. La medida que fue la primera que puso en contradicicón a López con las Sociedades democráticas, benefició a la elite agroexportadora, ya que favoreció el desplazamiento de mano de obra indígena hacia las áreas productoras de tabaco, cuyo comercio había sido sacado del monopolio estatal. Significó, igualmente, el aumento en el precio de los productos agrícolas para el consumo interno, por cuanto buena parte de la producción indígena en los resguardos había alimentado este mercado a bajos costos.Una de las decisiones mas controversiales que tomó durante su gobierno, fue la de volver a expulsar a los Jesuitas del país, quienes apenas cinco años antes habían retornado luego de ser también expulsados de sus colegios y misiones en la selva.

En 1854, un año después de finalizado ya su mandato, se unió a las tropas conservadoras y liberales que combatieron contra la revolución de los artesanos, depusieron al general José María Melo e impusieron la libre importación.En la guerra civil de 1859 a 1863 militó en las filas liberales radicales defensoras de la federación y la autonomía de los estados. López fue elegido como presidente del Tolima, cargo que asumió al llegar a Neiva en julio de 1863. En 1865 aceptó la candidatura para presidir la Unión colombiana, pero fue derrotado por Tomás Cipriano de Mosquera.

En 1867 el entonces presidente Mosquera cerró el Congreso, por lo cual fue a su vez depuesto. López fue nombrado jefe del ejército por el nuevo gobierno de Santos Acosta. Después se retiró de la vida pública y se dedicó a atender sus haciendas hasta su muerte.